原文報道如下:

臨床和動物研究表明，腸道菌群紊亂通過微生物-腸-腦軸影響神經(jīng)功能和行為，并可能參與多種腦部疾病的發(fā)生。然而，腸道微生物如何調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)活動仍不清楚。近期由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝鵬團隊發(fā)布于Molecular Psychiatry(IF:13.437)的一篇文章“The gut microbiome modulates the transformation of microglial subtypes”。

文章使用snRNA-seq的方法，描述來自無菌(GF)、無特定病原體(SPF)和定植GF小鼠(CGF)的前額葉皮層(PFC)和海馬(Hip)的細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄組變化。我們發(fā)現(xiàn)腸道菌群的缺失優(yōu)先導(dǎo)致了小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)的改變，并可以被微生物定植有效逆轉(zhuǎn)。跨物種分析顯示，這些小膠質(zhì)細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)錄組變化主要與阿爾茨海默病(Alzheimer ' s disease，AD)和重性抑郁障礙(major depression disorder，MDD)相關(guān)，動物行為學(xué)實驗進一步支持了這一結(jié)果。總之，本研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞亞型的相互轉(zhuǎn)化，為AD和MDD發(fā)病機制尋求新的治療方向。

腸道菌群的缺失改變了

Hip和PFC中膠質(zhì)細(xì)胞的比例

圖1a顯示了海馬和前額葉皮層的sn-RNA-seq分析流程。我們對Hip和PFC中的興奮性神經(jīng)元，中間神經(jīng)元，少突膠質(zhì)細(xì)胞，OPC，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞進行了注釋(圖1b，c)。

首先，計算了兩個腦區(qū)主要細(xì)胞類型的比例。在Hip中，我們發(fā)現(xiàn)與SPF相比，GF中的小膠質(zhì)細(xì)胞比例顯著降低，而微生物定植未能逆轉(zhuǎn)這種變化。在PFC中，GF組相對于SPF組的小膠質(zhì)細(xì)胞比例呈上升趨勢，并能被微生物定植所逆轉(zhuǎn)(圖1e)。這些結(jié)果表明，腸道菌群的存在與否主要影響Hip和PFC中膠質(zhì)細(xì)胞的相對組成。

圖1 腸道菌群缺失改變了Hip和PFC中小膠質(zhì)細(xì)胞的比例

腸道菌群的缺失導(dǎo)致了

小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的變化

為了進一步揭示腸道菌群調(diào)節(jié)的細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄組變化，我們在Hip和PFC中分別鑒定了6種主要細(xì)胞類型中的DEGs(圖2a，b)。據(jù)此，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在Hip和PFC中DEGs數(shù)量均為最多，表明小膠質(zhì)細(xì)胞最先受到影響(圖2c,d)。這些發(fā)現(xiàn)證明了腸道菌群引起小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄優(yōu)先變化且具有腦區(qū)特異性。

圖2 腸道菌群主要影響Hip和PFC中的小膠質(zhì)細(xì)胞

腸道菌群調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞亞群的相互轉(zhuǎn)化

在證明腸道菌群缺失主要影響小膠質(zhì)細(xì)胞的基礎(chǔ)上，為了進一步明確小膠質(zhì)細(xì)胞亞群是否發(fā)生改變。我們進行了小膠質(zhì)細(xì)胞再聚類分析。在Hip中，與SPF組相比，Hip_M1, M4亞群顯著富集于GF組，而CGF組可以被菌群定植逆轉(zhuǎn)(圖3a，b)。在PFC中，PFC_M2的構(gòu)成比在GF組中比SPF組高，但在CGF組下降。同時，PFC_M0在GF組中的構(gòu)成比相較SPF組和CGF組顯著降低(圖3d，e)。這表明腸道菌群調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞亞群之間的轉(zhuǎn)化(圖3c，f)。

圖3 腸道菌群調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞亞群之間的相互轉(zhuǎn)化

微生物定植逆轉(zhuǎn)的小膠質(zhì)細(xì)胞基因

與AD和MDD相關(guān)聯(lián)

為了探究逆轉(zhuǎn)的基因與常見神經(jīng)精神疾病之間的潛在聯(lián)系，使用DisGeNET數(shù)據(jù)庫進行疾病富集分析。在AD中，19個小膠質(zhì)細(xì)胞基因在PIGs、DAM和逆轉(zhuǎn)基因之間重疊，包括Apoe、Fcer1g、C1qa、Frcls等(圖4d）。

對于MDD，我們發(fā)現(xiàn)10個重疊基因，包括FKBP5、AUTS2、ERBB4、NEGR1等。這些結(jié)果表明微生物通過腸-腦軸調(diào)節(jié)這些關(guān)鍵的小膠質(zhì)細(xì)胞基因可能與AD和MDD密切相關(guān)。

圖4 腸道菌群調(diào)節(jié)的小膠質(zhì)細(xì)胞基因與AD和MDD有關(guān)

受腸道菌群調(diào)控的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群

與AD和MDD相關(guān)

最后，通過跨物種分析發(fā)現(xiàn)這些小膠質(zhì)細(xì)胞亞群的轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化與人類、小鼠和獼猴的AD和MDD高度相關(guān)(圖5a)。通過OFT、Y迷宮和FST三種行為檢測，三組的運動能力無差異，但會影響絕望行為以及自發(fā)交替率(圖5b-d)。

結(jié) 論

利用snRNA-seq方法，發(fā)現(xiàn)了在缺乏腸道微生物的情況下，神經(jīng)細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組變化。小膠質(zhì)細(xì)胞及其亞群在Hip和PFC中優(yōu)先受到影響。腸道菌群可能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞亞型的相互轉(zhuǎn)化。此外，它們的轉(zhuǎn)錄組變化與AD和MDD相關(guān)。本研究為深入了解腸道菌群如何影響大腦提供了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄證據(jù)，這可能有助于揭示AD和MDD的發(fā)病機制。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-02017-y

Huang Y, Wu J, Zhang H, et al. The gut microbiome modulates the transformation of microglial subtypes. Mol Psychiatry. 2023 Mar 13.