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原文報(bào)道如下：

重慶醫(yī)科大學(xué)謝鵬團(tuán)隊(duì)腸道微生物紊亂引起抑郁障礙

機(jī)制研究成果見刊JADVRES

人類疾病的發(fā)生是由基因與環(huán)境相互作用引起的，而生活在人體體內(nèi)和表面的微生物是目前公認(rèn)的引起人類疾病的重要環(huán)境因素。隨著“人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project, HMP）”的正式啟動和多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究證實(shí)了腸道微生物通過腸-腦軸對抑郁障礙具有重要的調(diào)節(jié)作用。然而，其具體機(jī)制至今仍不清楚。

        近日，來自重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝鵬教授團(tuán)隊(duì)在國際著名期刊Journal of Advanced Research（IF = 10.479）發(fā)表重要研究成果。該研究通過分析“人源化”抑郁小鼠海馬組織中蛋白乙?；↘ac）和琥珀?；↘succ）水平變化，揭示了腸道微生物調(diào)控抑郁障礙的潛在機(jī)制。重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院劉蘭香博士后為第一作者，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝鵬教授為通訊作者。景杰生物為該研究提供乙?；顽牾；揎椊M學(xué)技術(shù)服務(wù)及相關(guān)生物信息學(xué)分析支持。

1、Kac和Ksucc修飾位點(diǎn)鑒定及二級結(jié)構(gòu)預(yù)測分析

研究人員首先采用腸道微生物移植方法成功構(gòu)建了“人源化”抑郁小鼠模型。為分析腸道微生物紊亂是否引起Kac和Ksucc修飾水平變化，作者對小鼠海馬組織進(jìn)行了Kac和Ksucc修飾蛋白組學(xué)檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂可廣泛調(diào)控蛋白Kac和Ksucc修飾。與“健康菌群”受體小鼠相比，“抑郁菌群”受體小鼠中315個Kac位點(diǎn)、624個Ksucc位點(diǎn)具有顯著差異。為探索Kac和Ksucc修飾位點(diǎn)對蛋白質(zhì)功能的影響，研究人員對差異位點(diǎn)進(jìn)行了二級結(jié)構(gòu)預(yù)測，結(jié)果顯示，蛋白二級結(jié)構(gòu)內(nèi)和蛋白表面存在明顯的Kac和Ksucc修飾改變，表明腸道微生物調(diào)節(jié)的賴氨酸Kac和Ksucc修飾可改變蛋白活性及表面特性。

圖1、“人源化”抑郁小鼠模型海馬組織Kac和Ksucc修飾蛋白組學(xué)檢測

2、修飾位點(diǎn)保守性及功能分析

已知在真核細(xì)胞內(nèi)有20多種PTM，為探索Kac和Ksucc修飾與其他PTM類型的相互作用和影響，研究人員基于小鼠腦組織已知修飾位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫分析，發(fā)現(xiàn)238個前期已報(bào)道的Kac位點(diǎn)；347個Kac位點(diǎn)和485個Ksucc位點(diǎn)與泛素化修飾位點(diǎn)重疊；143個Kac位點(diǎn)和186個Ksucc位點(diǎn)附近存在不同類型的PTMs。以上分析表明賴氨酸Kac和Ksucc與其他類型的PTM表達(dá)存在相關(guān)性。

亞細(xì)胞定位分析顯示，Kac蛋白主要富集于細(xì)胞核和線粒體；Ksucc蛋白絕大部分存在于細(xì)胞質(zhì)，表明腸道微生物可通過改變相關(guān)蛋白的Kac水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)生物過程和線粒體功能；通過改變Ksucc水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)廣泛的生物學(xué)過程。KEGG富集分析顯示，Kac蛋白主要與碳代謝紊亂有關(guān)，而Ksucc蛋白主要與突觸囊泡循環(huán)障礙有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，氨基酸合成、糖酵解、糖異生、丙酮酸代謝、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化等功能通路可同時(shí)被Kac和Ksucc修飾，這些功能通路主要發(fā)生在線粒體內(nèi)，表明腸道微生物紊亂可通過引起相關(guān)蛋白Kac和Ksucc的改變來影響線粒體功能。

圖2、富集通路overlap分析

3、蛋白互作分析

為探究差異修飾蛋白之間的相互作用，研究人員對差異Kac和Ksucc蛋白分別進(jìn)行了蛋白-蛋白互作分析。在Kac蛋白分析中，發(fā)現(xiàn)組蛋白改變相關(guān)的生物功能和細(xì)胞周期兩個富集的網(wǎng)絡(luò)；在Ksucc蛋白分析中，發(fā)現(xiàn)核糖體、內(nèi)吞過程和氧化磷酸化富集網(wǎng)絡(luò)，這表明腸道微生物紊亂可通過改變組蛋白Kac水平影響轉(zhuǎn)錄過程，并可通過改變核糖體蛋白Ksucc水平影響翻譯過程。綜上，腸道微生物紊亂可通過引起蛋白翻譯后修飾改變影響基因表達(dá)。

圖3、蛋白相互作用分析

4、蛋白復(fù)合體分析

最后，為探索腸道微生物調(diào)控的蛋白復(fù)合體及其功能，研究人員對差異Kac和Ksucc蛋白分別進(jìn)行了蛋白復(fù)合體富集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4種顯著富集的蛋白復(fù)合體可同時(shí)被Kac和Ksucc修飾調(diào)節(jié)，這些蛋白復(fù)合體主要與MAPK信號通路有關(guān)。這表明腸道微生物紊亂可通過改變MAPK信號通路中相關(guān)蛋白的Kac和Ksucc修飾水平來參與抑郁障礙的發(fā)病。

圖4、蛋白復(fù)合體分析

本研究從蛋白翻譯后修飾層面探索了腸道微生物紊亂參與調(diào)節(jié)抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道微生物紊亂可引起抑郁小鼠海馬組織中乙酰化和琥珀?；礁淖?，其中腸道微生物紊亂引起的Kac修飾蛋白改變主要與碳代謝擾亂和轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)；而腸道微生物紊亂引起的Ksucc修飾蛋白改變主要與突觸囊泡循環(huán)紊亂和蛋白翻譯過程障礙有關(guān)。此外，腸道微生物紊亂可通過Kac和Ksucc修飾的相互作用共同引起線粒體功能障礙及MAPK信號通路紊亂。

原文：Liu L，et al., 2020. Comprehensive analysis of the lysine acetylome and succinylome in the hippocampus of gut microbiota-dysbiosis mice. Journal of Advanced.